Acción de ciclesonida en asma: importancia en las vías aéreas pequeñas (VAP)

McFadden et al. en 1977 fue el primero en demostrar que las vías aéreas pequeñas es un sitio de gran importancia de compromiso al flujo aéreo en el asma.[1] En 2005, Tgavalekos et al. demostró que las vías aéreas pequeñas están ampliamente relacionadas con la heterogeneidad en los parámetros ventilatorios observados en el asma. Así entonces se ha establecido que cada tipo de vía aérea (entiéndase grandes y pequeñas) participan de forma diferente en la fisiopatología del asma. [2]

Adicionalmente, Cohen et al. (2008) encontró otro factor para considerar dentro del amplio espectro de heterogeneidad en la forma en que se presenta el asma, entre un paciente y otro. En este estudio realizado en un pequeño grupo de pacientes con asma leve a moderada, se encontró diferencias significativas entre hombres y mujeres con respecto al oxido nítrico exhalado y la permeabilidad de las vías aéreas pequeñas en respuesta a metacolina, sugiriendo que la alteración de las VAP es diferente en hombres y mujeres con asma. Posiblemente, el compromiso de las vías aéreas pequeñas en mujeres con asma es expresada con mayor grado de inflamación, mientras que en hombres se ve atenuada la permeabilidad de las VAP específicamente por un alto grado de colapsibilidad al que postula el autor como la posible característica clave para este género.1

La inflamación compromete incluso a las vías aéreas pequeñas (VAP)

Es bien sabido que el asma es una enfermedad crónica caracterizada por tres elementos según las descripciones más clásicas y aún vigentes, a saber:

1. Inflamación

2. Obstrucción

3. Hiperrespuesta bronquial1

Por mucho, la inflamación es el parámetro de mayor importancia, al poder ser ubicado como elemento fisiopatológico y al mismo tiempo como etiológico de los dos siguientes. Lo anterior se puede confirmar si verificamos que la GINA (Global Initiative for Asthma) en su reporte más reciente (diciembre 2009) incluye a los glucocorticoides inhalados como medicamentos esenciales en el manejo integral del asma por su efecto antiinflamatorio.[3]

Una de las complicaciones más serias que conlleva la inflamación, es la remodelación. La cual ocasiona que las vías aéreas afectadas pierdan su funcionalidad y se conviertan en perpetuadoras de la enfermedad porque básicamente pierden su capacidad de dilatación y favorecen entonces la obstrucción y la hiperrespuesta bronquial. En la imagen 1 se observan las características patológicas que presenta la remodelación de las vías aéreas.

Imagen 1. Características de los procesos de remodelación de las vías aéreas4

Estrategias diagnósticas útiles para evidenciar la importancia de las VAP

Algunas herramientas diagnósticas han permitido establecer la importancia de las VAP en los procesos agudos como crónicos del asma.

En los estudios con necropsias realizadas a personas que fallecieron como resultado de episodios de exacerbaciones asmáticas fatales se ha demostrado que la inflamación y la remodelación se presentan tanto en las vías aéreas centrales como en las periféricas. Otra prueba más del papel importante que siempre han tenido pero que poco se ha tenido en cuenta, las vías aéreas pequeñas o periféricas en la fisiopatología del asma.[4]

La tomografía computarizada de alta resolución o helicoidal ha sido una herramienta de uso en estudios para determinar el área de vías aéreas total, área de pared, área luminal y grosor de la pared de vías aéreas; lo cual podría servir para determinar el grado de inflamación en todo el tracto respiratorio y así poder asegurar el seguimiento de las estrategias terapéuticas en el asma.4

Importancia de la acción de los glucocorticoides inhalados en las VAP

Uno de los hitos más importantes de que se tiene noticia respecto a los glucocorticoides inhalados y las VAP, es sin duda el protocolo de Montreal de 1987, donde se ordenó el reemplazo del uso de los clorofluorocarbonos (CFC) y ser reformulados usando los propelentes de hidrofluoroalcanos (HFA). Lo anterior significó una oportunidad para mejorar una tecnología de inhaladores de más de 40 años.5

Las alternativas por las que optaron las compañías farmacéuticas fueron variadas. Hubo algunos que sólo cambiaron el tamaño de las partículas de los inhaladores para que posteriormente fuese más rápido y menos costoso el cambio a HFA. Otros produjeron fórmulas de inhaladores de dosis medida (MDI) con partículas más pequeñas lo cual buscaba generar unos depósitos mayores en vías aéresas grandes, medianas y pequeñas. Por último, en el caso de los productos para inhaladores nuevos como ciclesonida, usaron la tecnología de tamaño de partículas óptima como plataforma de liberación.[5],[6]

Gráfico 1. tamaño de las partículas de los glucocorticoides inhalados. Adaptado de 7.[7]

Pese a lo que significó el protocolo de Montreal, en la actualidad se sabe que los corticoesteroides son efectivos como agentes antiinflamatorios pero aún en los administrados de forma inhalada no se ha podido establecer si el efecto en pulmón y específicamente en las VAP es directo o indirecto vía absorción sistémica. Sin desconocer que el reemplazo de propelentes significó un aumento en los patrones de depósito en las VAP y pulmón y se redujó en orofaringe.6,[8]

Ciclesonida en vías aéreas pequeñas

Por tratarse de un producto de aparición reciente, la ciclesonida ha tenido al HFA su formulación original. Esto garantiza ciertas ventajas competitivas frente a otras reformulaciones que pudieron alterar la eficacia original de los productos con CFC.5,6,7 Por ser un objetivo compartido de todos los glucocorticoides inhalados debe entonces tenerse en cuenta los comparativos directos para poder determinar qué productos tienen una mayor acción en las vías aéreas pequeñas.

Uno de los estudios con esta característica es el realizado por Hoshino (2010) en el que se buscó comparar los efectos de ciclesonida con fluticasona propionato sobre la función de las vías aéreas pequeñas en asma. Se incluyeron 30 pacientes a los cuales se les hizo tratamiento con fluticasona propionato durante 8 semanas como período run-in. Al término del mismo se les practicaron pruebas de función pulmonar e inducción de esputo y aleatoriamente fueron asignados para recibir ciclesonida 200 mcg QD o fluticasona propionato 100 mcg BID durante 8 semanas. No se admitieron otros medicamentos excepto los de rescate (B2-agonistas). Al final de las 8 semanas se repitieron las pruebas diagnósticas del inicio, se evaluó el control del asma con el test de control del asma (ACT). La función de las vías aéreas pequeñas fue valorada por oscilometría y por el porcentaje de eosinófilos inducidos en esputo.[9]

Se observó que la ciclesonida mejoró significativamente los valores de la oscilometría: resistencia de las vías aéreas pequeñas ((R5-R20; p < 0.05), reactancia distal (X5; p < 0.01), área de reactancia (AX; p < 0.01), y disminuye los niveles de eosinófilos en esputo de fase tardía (p < 0.01) comparado con lo obtenido con fluticasona propionato.9

Esos resultados llevan a los autores a concluir que la ciclesonida mejora tanto la función de las vías aéreas pequeñas como la inflamación en pacientes con asma leve tratados previamente con fluticasona propionato.9

Este estudio permite establecer en evidencia clínica lo que en teoría se ha podido sugerir. Siendo un glucocorticoide inhalado cuyas partículas tienen un diámetro cercano a 1mm permite que luego de su administración pueda avanzar hasta las vías aéreas más periférica y así proporcionar su efecto antiinflamatorio y así preventivo de la remodelación en toda la extensión del tracto respiratorio.

[1] Cohen J., Douma WR. Hacken NHT. Physiology of the small airways: A gender difference?. Respiratory Medicine (2008) 102, 1264-1271

[2] Tgavalekos N., Tawhai M. Identifying airways responsible for heterogeneous ventilation and mechanical

dysfunction in asthma: an image functional modeling approach. J Appl Physiol 99:2388-2397, 2005

[3] GINA: Global Initiative for Asthma. Report 2009. Updated 12 jan 2010.

[4][4] Ueda T., Niimi A., Matsumoto H. Role of small airways in asthma Investigation using high resolution TAC. J allergy clin immunol volume 118, 5:1019-25

[5] Leach C., Colice G., Luskin A. Particle size of inhaled corticosteroids: Does it matter?. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S88-93.

[6] Yamaguchi M., Niimi A., Ueda T. Effect of inhaled corticosteroids on small airways in asthma: Investigation using impulse oscillometry. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 22 (2009) 326–332

7 Información de producto Alvesco. disponible online: http://www.alvesco.us

[8] Gentile D., Skoner D. New asthma drugs: small molecule inhaled corticosteroids. Current Opinion in Pharmacology 2010, 10:260–265

[9] Hoshino M. Comparison of Effectiveness in Ciclesonide and Fluticasone Propionate on Small Airway Function in Mild Asthma. Allergology International. 2010;59. DOI: 10.2332allergolint.09-OA-0122.

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