N-acetilcisteína recomendada en pacientes con EPOC: GOLD initiative

Título: La N-acetilcisteína en tratamiento a largo plazo reduce el riesgo de exacerbaciones en pacientes con EPOC

Pregunta clínica: ¿Qué efecto tiene la N-acetilcisteína en los pacientes con EPOC estable?

Referencia: Fowdar K, Chen H, He Z, Zhang J, Zhong X, Zhang J, Li M, Bai J. The effect of N-acetylcysteine on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis and systematic review. Heart Lung. 2017 Jan 18. pp: S0147-9563(16)30393-4.

Nivel de evidencia: 1

Conclusión principal:

La N-acetilcisteína (NAC) está incluida dentro del tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) por su actividad antioxidante y antiinflamatoria. La evidencia disponible ofrece resultados contradictorios respecto al efecto de la NAC en EPOC estable. Este metanálisis tuvo como endpoint primario el efecto sobre la prevalencia de exacerbaciones en los pacientes. Se analizaron otros endpoints secundarios entre los que se encuentran parámetros de función pulmonar. El total de pacientes de los 12 estudios incluidos en el análisis fue de 2691. Todos los estudios incluidos fueron aleatorizados y controlados y considerados de alta calidad metodológica. Las dosis de NAC se ubicaron en un rango entre 257 mg/día y 1800 mg/día, con una duración de tratamiento entre 3 y 36 meses. Se encontró que en los grupos que recibieron NAC se disminuyó el número de admisiones en urgencias para los pacientes, disminuyó la duración de las exacerbaciones [Estudio 1 (NAC: 17,2 días Vs. placebo: 23,7 días); Estudio 2 (NAC: 14,8 días Vs. placebo: 19,2 días p<0,0001)]. También se redujo la antibioticoterapia en dos estudios (NAC: 21 y 26 pacientes Vs. placebo: 34 y 40 pacientes).

Por la alta calidad de los 12 estudios incluidos en este metanalisis, los autores concluyen que proporciona evidencia fuerte para indicar que la NAC tiene efecto beneficioso en EPOC. La terapia por más de 6 meses en altas y bajas dosis reducen el número de pacientes con al menos una exacerbación de forma efectiva y segura.

Resumen:

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es la enfermedad respiratoria más común entre los adultos mayores. Su fisiopatología está caracterizada por la limitación de flujo aéreo de forma crónica asociada a una respuesta inflamatoria a gases irritantes del ambiente. Además, estos pacientes presentan hipersecreción de moco, que como es de suponer este exceso de moco va a ser difícil de transportar en unas vías inflamadas, y entre estos dos procesos conllevan al cierre progresivo de las vías aéreas.

A la luz de la breve revisión de la fisiopatología, está claro que las medidas que conlleven a un aumento en la velocidad del tránsito de moco, va a ser beneficioso para el paciente. Por esta razón, los mucolíticos tienen cabida en la terapéutica. Estos medicamentos como la N-acetilcisteína (NAC) rompen los enlaces disulfuro del moco, disminuyendo su densidad y viscosidad y facilitando su expulsión. Adicionalmente, el uso de la NAC en EPOC se ha venido recomendando por su efecto antioxidante y antiinflamatorio.

Figura 1. Relación entre características fisiopatológicas de la EPOC y los efectos farmacológicos de la N-acetilcisteína

Hay estudios e incluso metanálisis que han podido demostrar los efectos teóricos beneficiosos de la NAC en EPOC (ver figura 1), sin embargo, hay algunas otras publicaciones que han generado controversia. Por lo anterior, se realizó este metanálisis cuyo objetivo primario fue determinar el efecto que tiene la NAC en los pacientes que han presentado al menos una exacerbación de EPOC. Los criterios de inclusión están listados en la tabla 1.

Criterios de inclusión: parámetros que debían cumplir los estudios para ser incluidos en el análisis

(1) Los estudios sólo debían tener pacientes con EPOC estable

(2) Diagnóstico comprobado de EPOC: Relación VEF1 posbroncodilatador / capacidad vital forzada (CVF) ≤ 0.7,

(3) Intervención: NAC oral por >4 semanas adicional a la terapia estándar;

(4) Inclusión de un grupo control de pacientes con placebo o sola terapia estándar;

(5) Diseño aleatorizado o transversal;

(6) Endpoint primario: Evaluación del número de pacientes con al menos una exacerbación

Tabla 1. Criterios de inclusión.

Dos investigadores seleccionaron los estudios relevantes con base en los criterios de inclusión y se prestó a debate la selección de los estudios. En total se incluyeron 12 estudios en el análisis, todos ellos aleatorizados, controlados y con ciego, para un gran total de 2691 pacientes (NAC=1339 y control=1352). Las dosis de NAC variaron entre 257 y 1800 mg/día con una duración entre 3 y 36 meses de tratamiento continuo.

El número de pacientes con al menos una exacerbación fue de 2042 (NAC=1017 y control=1025). Los resultados demostraron que la NAC reduce significativamente la prevalencia de exacerbaciones en EPOC (RR = 0.85, IC 95% =0.76 - 0.96, p=0.006). Ver figura 2. Esta reducción fue significativa en dosis altas como en dosis bajas, también en tratamientos superiores a 6 meses continuos, no así en tratamientos menores a 6 meses.

Figura 2. Reducción de la prevalencia de exacerbaciones de EPOC. Comparativo entre NAC y control en 9 estudios.

En cuanto a los resultados de los endpoints secundarios se encontró que en el grupo de NAC presentó reducción significativa en las admisiones por urgencias frente a control (37/50 Vs. 55/50 | admisiones/número de pacientes del grupo). También se observó reducción en los días de duración de la exacerbación (NAC=17,2 Vs. placebo=23,7 días) (NAC=14,8 Vs. placebo=19,2 días p<0,0001

El presente metaanálisis, que incluyó 12 estudios de alta calidad, proporciona evidencia sólida que indica que el tratamiento con NAC puede beneficiar a los pacientes con EPOC. El tratamiento con dosis altas y dosis bajas de NAC durante 6 meses redujo el número de pacientes con al menos una exacerbación de EPOC de manera eficaz y segura.

Título: El tratamiento con N-acetilcisteína puede influir positivamente en las exacerbaciones de bronquitis crónica y EPOC

Pregunta clínica: ¿En qué condiciones y a qué dosis puede la N-acetilcisteína producir beneficios tanto para la bronquitis crónica como el EPOC?

Referencia: Cazzola M, Calzetta L, Page C, Jardim J, Chuchalin AG, Rogliani P, Matera MG. Influence of N-acetylcysteine on chronic bronchitis or COPD exacerbations: a meta-analysis. Eur Respir Rev. 2015 Sep;24(137):451-61.

Nivel de evidencia: 1

Conclusión principal:

La N-acetilcisteína (NAC) ha venido incrementando su uso en pacientes con bronquitis crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica gracias a que sus efectos mucolítico, antioxidante y antiinflamatorio han demostrado en múltiples estudios que brinda beneficios para los pacientes con estas enfermedades. Este metaanálisis se desarrolló con el fin de evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia del tratamiento con NAC para prevenir las exacerbaciones de la bronquitis crónica o de la EPOC, prestando especial atención a las diferencias existentes en las respuestas a dosis de NAC <601 mg o >600 mg al día. Con un total de 13 estudios y 4155 pacientes con EPOC y 1933 a los que se le administró NAC y 2222 con placebo, se logró establecer que los pacientes tratados con NAC presentan una reducción significativa y consistente en el número de exacerbaciones de bronquitis crónica o EPOC (RR 0,75, IC 95% 0,66-0,84 p<0,01). La NAC también demostró ser bien tolerada y la aparición de efectos adversos no es dosis dependiente.

Por los resultados los autores concluyen que el tratamiento a largo plazo con NAC tiene beneficios en bronquitis crónica y EPOC. Si el paciente tiene una obstrucción aérea documentada la dosis debe ser >1199 mg al día para prevenir exacerbaciones, en tanto que, si no hay obstrucción aérea, la dosis diaria debería ser de 600 mg.

Resumen

Figura 1. Recomendaciones de las guías GOLD 2017

Con un nivel de evidencia B, la N-acetilcisteína (NAC) fue incluida en las recomendaciones de las guías GOLD 2017. Ver figura 1. Así mismo el estudio Placebo-Controlled Study on Efficacy and Safety of N-Acetylcysteine High Dose in Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (PANTHEON – publicado en 2014) demostró que el uso prolongado de NAC 600 mg dos veces al día puede reducir las exacerbaciones en pacientes con EPOC con severidad moderada. Por otro lado, otros estudios han considerado los resultados obtenidos como inefectivos luego del uso de NAC 600 mg una vez al día.

Por lo anterior, este metanálisis fue diseñado con el fin de determinar la eficacia de la NAC en disminuir la frecuencia de las exacerbaciones de bronquitis crónica o EPOC y si estos efectos son dosis dependientes. El detalle de las fases de búsqueda y número de artículos incluidos en cada una se detalla en la figura 2.

Figura 2. Detalle de búsqueda y selección de artículos para metaanálisis.

Los estudios incluidos se refieren a pacientes con EPOC en tratamiento con NAC vía oral versus placebo o control, con diseño aleatorizado controlado o estudios observacionales.

Como se observa en la figura 2, se incluyeron 13 estudios (10 doble ciegos aleatorizados y controlados con placebo (ECA), 1 estudio ciego aleatorizado controlado con placebo, 1 estudio abierto, aleatorizado y controlado y un estudio retrospectivo de cohortes) para un total de 4155 pacientes con EPOC (1933 a los que se le administró NAC y 2222 con placebo). Un elemento clave que se tuvo en cuenta a la hora de seleccionar los estudios y de extraer los pacientes para el metaanálisis fue la definición de exacerbación que se definió y están listados en la tabla 1.

Tabla 1. Definición de exacerbación para cada estudio incluido en el metaanálisis

El tratamiento con NAC varió entre 4 y 36 meses. El metanálisis de los 13 estudios mostró que, en general, el tratamiento con dosis bajas y altas de NAC redujo significativamente la frecuencia de exacerbaciones (riesgo relativo 0,75; IC del 95%: 0,66-0,84; p <0,01). La NAC administrada a dosis bajas (pacientes de 10 estudios: tratados n = 1298, placebo o controles n = 1614) disminuyó significativamente las exacerbaciones de la EPOC (riesgo relativo 0,76, IC del 95% 0,65-0,89; p <0,01), aunque la reducción del riesgo de exacerbación fue menor (riesgo relativo 0,90, IC del 95%: 0,84-0,96; p <0,01) en el análisis de los ECA en los que se diagnosticó EPOC mediante pruebas de función pulmonar (pacientes de cinco estudios: tratados con NAC n = 444, placebo n = 433).

Los resultados de este metanálisis proporcionan una buena evidencia de que la NAC puede ser considerada un agente terapéutico importante, seguro y bien tolerado para ser integrado en los regímenes de tratamiento regular de pacientes con EPOC, pero también que la NAC debe administrarse a altas dosis. Dado que una dosis baja es suficiente para beneficiar a los pacientes con bronquitis crónica, pero no a los pacientes con EPOC.

Con lo anterior, los autores concluyen que, si un paciente sufre de EPOC con una confirmación objetiva de la obstrucción de las vías respiratorias, la NAC debe administrarse a una dosis de ⩾1200 mg al día para prevenir las exacerbaciones, mientras que si un paciente sufre de bronquitis crónica pero no tiene obstrucción de las vías respiratorias, un tratamiento continuo con 600 mg por día parece ser suficiente. Por último, dado que la eficacia de la NAC administrada a dosis altas es lenta y progresiva, puede ser necesario un tratamiento prolongado y continuo para prevenir las exacerbaciones.

Incluir N-acetilcisteína en el tratamiento del paciente con EPOC puede mejorar su calidad de vida

Pregunta clínica: ¿Qué influencia tiene la N-acetilcisteína en la calidad de los pacientes con EPOC?

Referencia: Salve VT, Atram JS. N-Acetylcysteine Combined with Home Based Physical Activity: Effect on Health Related Quality of Life in Stable COPD Patients- A Randomised Controlled Trial. J Clin Diagn Res. 2016 Dec;10(12):OC16-OC19.

Nivel de evidencia: 1

Conclusión principal:

La calidad de vida se ve afectada negativamente en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), debido a la naturaleza irreversible y progresiva de la enfermedad y a lo poco ofrecido en este tema por los tratamientos disponibles. Uno de los objetivos importantes del tratamiento de la EPOC es mejorar la calidad de vida (QoL).

El estrés oxidativo se ha implicado en la patogénesis, la progresión de la enfermedad y la exacerbación en la EPOC. La N-acetilcisteína (NAC) es un precursor del antioxidante endógeno, glutatión (GSH) y ambos agentes actúan como eliminadores de radicales libres.

Este estudio aleatorizado y controlado se realizó para observar los efectos combinados de NAC 600 mg una vez al día y actividad física (realizada en casa) en adición a tratamiento estándar durante 10 semanas y comparado con placebo con el tratamiento estándar únicamente. La calidad de vida fue evaluada usando el Saint George Respiratory Questionnaire – C (SGRQ-C).

Luego de las 10 semanas se encontró que el cambio en el SGRQ-C de los pacientes en el grupo de estudio fue significativo (Cambio en el puntaje 4,72 Vs. 1,32 p=0,007). Hubo mejoría significativa en la calidad de vida en el grupo del estudio (p=0,0001).

Los autores de este estudio concluyen que la N-acetilcisteína 600 mg una vez al día y 20 minutos de caminata diaria en adición al tratamiento estándar mejora la QoL en pacientes con EPOC estable.

Resumen:

Según las guías GOLD 2017 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), la EPOC es una enfermedad común, prevenible y tratable que está caracterizada por síntomas respiratorios persistentes y limitación del flujo aéreo debido a anormalidades alveolares o de las vías aéreas causadas por exposición significativa a gases nocivos o partículas noxas.

Uno de los objetivos importantes del tratamiento de la EPOC es mejorar la calidad de vida (QoL).

El humo del cigarrillo contiene numerosos radicales libres y otros oxidantes que pueden inducir un desequilibrio oxidante / antioxidante dentro del pulmón en los fumadores. Existe evidencia de que, en estos pacientes, los oxidantes endógenos, como el glutatión (GSH) y las enzimas de bio-síntesis de GSH, están significativamente disminuidos. La evidencia disponible es amplia y soporta el hecho de que un aumento en el estrés oxidativo desempeña un papel importante en la patogénesis de la EPOC. Se ha informado que el estrés oxidativo aumenta y que los niveles de GSH se reducen durante las exacerbaciones graves de EPOC. La N-acetilcisteína (NAC) es un precursor de GSH y ambos agentes actúan como un eliminador de radicales libres.

Se recomienda la actividad física para todos los pacientes con EPOC. Caminar es una actividad que la mayoría de la gente puede realizar, y se ha asociado con casi todos los beneficios de la actividad física regular. Garcia-Aymerich et al., reportaron 20 años de seguimiento de 2368 pacientes con EPOC, la actividad física diaria en forma de ciclismo o caminata diaria durante dos horas / semana mostró una reducción del 30-40% en los eventos de hospitalización y mortalidad en una población Cohorte. Este fue el primer estudio de cohorte basado en la población, mostrando que una cantidad relativamente pequeña de actividad física puede tener un efecto beneficioso importante en el curso de la EPOC, ya que una reducción del 30-40% en la hospitalización indica un menor número de exacerbaciones y una mejoría en la calidad de vida indirectamente [26]. Maria T. et al., Reportaron en su estudio de caminar como actividad física, mejoría en la capacidad de ejercicio, disnea y QoL en pacientes con EPOC.

El presente estudio se realizó para estudiar el efecto combinado de la administración de 600 mg de NAC una vez al día y 20 minutos a pie como actividad física diaria durante diez semanas, además del tratamiento estándar en comparación con el grupo control (placebo y tratamiento estándar). La herramienta que se utilizó para medir la calidad de vida relacionada con salud fue el cuestionario llamado: Saint George Respiratory Questionnaire-C (SGRQ-C) (específica de la EPOC).

Se realizó una revisión sistemática de Ensayos Controlados Aleatorios (ECA) comparando NAC con placebo para analizar los efectos del tratamiento NAC sobre las exacerbaciones de EPOC. Este análisis, que consideró 11 estudios incluyendo 2011 pacientes, reveló que un mayor número de pacientes estaban libres de exacerbaciones durante el tratamiento con NAC 400-600mg / día durante 3-6 meses, en comparación con los pacientes tratados con placebo. En particular, 351 de 723 pacientes tratados con NAC (48,5%) no experimentaron exacerbaciones durante el período de tratamiento, en comparación con 229 de 733 (31,2%) pacientes que recibieron placebo. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p <0,05).

Al final de las diez semanas, se observó que el cambio medio en SGRQ-C fue significativo en el "grupo de estudio" en comparación con "grupo de control". El cambio medio en el puntaje (t-test independiente) entre el grupo de estudio fue 4,72 y el mismo en el control fue 1,32, p= 0,007. (ver tabla 1)

Grupo de estudio

Grupo control

N

47

47

Cambio promedio

4,7221

1,3262

Valor de p

P=0,007

Tabla 1. Cambio promedio en SGRQ-C entre grupo estudio y control

Se aplicó t-test independiente a los grupos de estudio y control. Hubo mejoría significativa en el puntaje SGRQ-C del grupo de estudio (p=0.0001) en comparación con el grupo control (p=-0.118). El valor de p global mediante la aplicación de la prueba de Chi-cuadrado de Pearson se encontró que era significativo (p-valor = 0,03).

Debido a los cambios encontrados en la calidad de vida como resultado de la administración de NAC 600 mg al día y 20 minutos de actividad física en adición al tratamiento estándar en EPOC, se concluye que esta combinación de medicamento y actividad física puede ser consideradas dentro del manejo de la EPOC estable.